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茶叶防癌有效成分及其作用机理研究

放大字体  缩小字体 发布日期:2014-08-22  浏览次数:2650   关注:加关注

       当前,运用天然食物成分进行人类肿瘤的化学预防是国际上的重点研究课题。的广泛保健作用,自古以来就有记载。近年来,国内外科学家运用现代科学技术研究茶的防癌作用,取得了不少结果。迄今为止的研究表明:(1)能在人体(人)内外阻断N椦窍趸衔铮ㄖ掳┪铮┑暮铣桑唬?/FONT>2)能对抗多种致癌物在多种生物学短测系统中的致突变作用;(3)能抑制小鼠体内移杆性肿瘤的生长;(4)能防止多种化学致癌物对实验研究(包括实验动物模型和体外试验)中已得到充分证明。无论是哪种茶叶,对动物的化学致癌或移植性肿瘤,都有不同程度的防癌效果。然而,尚缺乏茶叶在人体(群)中预防效果的直接证据。 在茶叶防癌有效成份方面,国内外科学家都侧重于研究茶多酚及其所含儿茶素(以EGCG为主)的作用,而缺乏对茶中其他潜在的有效成分(如微量元素、维生素、茶多糖、茶黄酮类、酚酸类)的作用以及这些成分的相互作用的研究。在茶叶防癌机理的研究方面,国内外的初步结果表明茶能减少致癌物与靶细胞DNA加合物的生成,具有抗氧化功能(清除自由基),能恢复促癌剂所致的细胞间信息交流,能改善机体的免疫功能以及能杀伤多种肿瘤细胞株。但尚缺乏系统地从化学致癌各个关键环节同时研究多种作用机理的报导。

一、茶中有效成分的筛检 我们选用一组反映多阶段化学致癌过程的短筛试验对茶中18种主要成分进行了筛检,试验样品包括:绿茶水提取物、茶多酚(40%、70%、90%纯度)、儿茶素单体(EGCG、ECG、EGC、EC)、茶色素、茶多糖、咖啡碱、维生素C、维生素E、锌、硒、锰、钼。检测项目包括:对丝裂霉素C诱发的V79细胞基因正向突变及微核发生的影响;V79细胞代谢协作试验及Hela细胞存活和软琼脂生长试验。主要的发展为:(1)各种成分在短测试验中均显示出不同程度的效果。根据作用强度和在茶叶中的含量,我们认为主要有效成分为茶多酚及儿茶素单元体和茶色素。茶多糖和咖啡碱等也有一定的作用,但在茶叶中含量很少。这里应强调指出,尽管茶多酚及儿茶素单体在各项试验具有明显作用,但是如果按同等浓度计,任何单一组分的作用强度均不如茶的全部水提取物。(2)首次证明茶多酚的氧化产物茶色素与茶多酚同样有效,为进一步研究茶色素的作用奠定了基础。 茶的防癌作用机理 在茶及其成分的防癌作用机理研究方面,过去国外在茶叶的抗氧化作用以及DNA加合物方面有过一些报告。

我们从6个方面进行了探讨;所获得的主要结果为:(1)抑制致癌剂与靶器官DNA共价;(2)抗氧化作用椖芟灾跎俣嘀种使端突》肿硬锏纳桑璨⒖捎盏级嘀志哂星宄杂苫⒖寡趸鹕俗饔玫目寡趸负廷蛳啻幻傅幕钚浴#?)抑制癌基因表达一饮茶或涂抹EGCG对促癌物(TPA)及香烟中特异性亚硝胺NNK诱发小鼠c-myc、PCK、C-raf和c-H-ras以及ODC基因表达均有抑制作用。(4)抑制肿瘤细胞增殖椂韵赴腄NA合成有抑制作用,他可能并非是对肿瘤细胞特异性表现;同时,细胞周期分布试验的结果表明ECG和EGCG主要抑制细胞由G期向S期移行,这一作用可能是抑制细胞前体物掺入的主要原因。(5)免疫调节棽韬筒璩煞侄砸浦残灾琢龊突е掳┪镆鸬奶逡好庖吆拖赴庖吖δ苁У骶忻飨缘鹘谧饔谩#?)对HIV和 肝病毒在体外室验中均无明显抑制作用,提示茶叶及其成分可能主要对化学致癌过程有预防作用。根据所获结果,我们认为抗氧化、预防DNA损伤以及免疫调节是主要的机理,尽管在各种机理之间可能存在着相互作用。这些结果为今后进一步阐明茶的防癌机理指明了方向,同时也为验证茶及其成分的防癌效果提供了有力的依据。 癌症高危人群的干预试验 茶的防癌作用已有比较充分的实验证据,包括体外试验和动物试验。然而,茶的防癌作用最终还需要人体证据的支持。 人群流行病学研究结果目前尚有不同结论。中国和日本的一些初步研究结果表明,饮茶与癌症死亡率呈负相关,而某些西方学者的流行病学研究所得的结果为正相关。如德国学者(F.J.Tener等)报导在香港做的调查表明,在200名女性肺癌患者中,饮茶者患肺癌的相对危险性为2.7(以饮自来水者的危险性为1)。英国学者(Kinler)也报导胃、肺和直肠癌死亡率均与饮茶呈正相关。由于影响癌症发生的因素很多,在流行病学调查中很难控制除饮茶以外的众多混杂因素。因此,只有进行人群干预研究才能得到确切的结论。但人群干预研究需要的人力、财力很可观,还需要很长时间。因此,迄今尚无具有说服力的人群干预研究结果。

我们近年来试图在癌症高危人群中应用生物学标志作为中间终点,来观察茶及其成分对癌症发展的预防作用,在三项干预试验中有两项荼得了可喜的结果。(1)对口腔粘膜白斑患者的干预研究椏谇话┓⑸收际澜缍裥灾琢龇⑸实牡诹唬谖夜腥慷裥灾琢龇⒉÷实?/FONT>3%。近年口腔癌发病率在我国及美国、日本、法国等国家有上升趋势。口腔位于消化 道的上部,易观察和取材,是进行癌症化学预防研究的较好模型。口腔粘膜白膜白斑的发展和恶变是预防口腔癌的重要措施。本研究用混合茶(绿茶水冻干物、茶多酚和茶色素的混合物,口服胶囊,3g/人/天,同时局部涂抹患处)作为受试物,以口腔癌癌前病变口腔粘膜白斑中层得为研究对象(干预组29人,对照组30人),以其癌变过程中的中间标志物,如口腔粘膜细胞微核形成、细胞增殖抗原、银染核仁区等中间标志物,作为观察终点,进行饮茶对口腔癌前病变的随机化双干预试验,观察期为半年。试验结果: 饮茶对口腔脱落粘膜细胞微核细胞率的影响:口腔粘膜白斑患难与共者无论是病损区(10.5%)还是正常区(5.2%)的粘膜脱落微核细胞率均显著高于正常组(1.4%)。病损区脱落粘膜微核细胞率高于正常粘膜区微核细胞率。对照组在试验3个月和6个月后,均无明显改变。而试验组于3个月、6个月后,病损区和正常区粘膜脱落微核细胞率病损区分别下降36.4%和48.7%,正常区粘膜发别下降25.0%和41.3%,试验能试验前后和对照组相比,均有显著性差异。结果提示,饮茶对人口腔粘膜上皮细胞的DNA损伤有保护作用 饮茶对外周血淋巴细胞微核试验发生率和染色体畸变率的的影响:口腔粘膜白斑患者外周血淋巴微核试验细胞率和染色体畸变率均高于正常人。试验组在试验6个月后,与试验前和对照组相比,外周血淋巴细胞微核细胞率和染色体畸变率分别减少48.7%和31.8%,经统计学处理幸免有显著性差异。 饮茶对口腔粘膜组织银染核仁组织区(AgNOR)、细胞增殖抗原(PCNA)、和表皮生长因子受体表面的影响(EGFR):试验组在试验6个月后,与试验前和对照组相比,试验组AgNOR颗粒数和PCNA增殖指数分别下降29.9%和32.8%(有统计学显著性)。结果提示混合茶在保护组织DNA损伤的同时,也降低了口腔白斑细胞的增殖活性。 临床观察:口腔白斑患者服用混合茶并对病损区粘膜涂抹混合茶6个月后,有37.9%患者的白斑缩小,与对照组相比有显著性差异,结果表明混合茶可阴断白斑病损的发展。 鉴于在试验期间,患者没有服用其客观存在药物,试验组与对照组日平均蔬菜、水果摄入量无显著性差差异;因此,口腔粘膜微核细胞率的降低、组织PCNA增殖指数和AgNOR数目的减少,以及病损区的缩小,均很可能与茶对口腔粘膜组织DNA 损伤的保护作用和对口腔粘膜组织增殖的抑制作用有关。由此可推论,饮茶可阻断口腔癌癌前病变的发展,降低其癌变的危险性,从而对口腔癌有预防作用。本次结果提供了饮茶可能预防人类肿瘤的直接依据,填补了国内外这方面的空白。 对吸烟引起人体DNA 损伤的保护作用椢淘斐苫宓囊糯拘宰饔靡延写罅勘ǖ馈A鞑⊙а芯勘砻鳎逃?/FONT>1/4至1/3的人类肿瘤有关,尤其是肺癌。香烟中含有多种致癌物、促癌物和大量的自由基,是人体接触的主要致癌物之一。尽管香烟中有众多的致癌物,成分复杂,且致癌机理也是多方面的,但学者们认为氧化损伤和DNA 损伤是其中两个重要方面。我们以习惯性吸烟者为对象,分别饮绿茶、红茶和混合茶,以及茶多酚片作为干预措施,以反映DNA损伤和氧化损伤的一系列生物学反映标作为终点,观察饮茶的保护作用。观测指标包括血、尿中MDA、8?/FONT>OhdG(即8楐腔蜒跄襦堰剩⒅苄晕亍⑺苄晕亍⒆芸寡趸芰屯庵苎馨臀⒑讼赴屎腿旧寤渎省⒖谇煌崖湔衬ど掀の⒑讼赴省H绻枘芏哉饬椒矫娴乃鹕擞斜;ぷ饔茫蚨圆柙し牢趟碌娜死喟┲⒌淖饔媒薪锨康乃捣ΑM保颐腔固教至思钢种饕杷卦谔迥诘拇欢ρАT诟稍ず?/FONT>1天和7天的主要试验结果为:绿茶组、红茶组及茶多酚片组吸烟者尿中8?/FONT>OHDG,MDA均有明显降低。绿茶组、混合茶组尿中总自由基(2,3?/FONT>DHBA)明显降低。吸烟可以明显升高口腔粘膜微核细胞率(6倍)和外周血淋巴细胞8染色体畸变率(7.5倍),而饮用各种茶均可降低吸烟所致的这两种遗传损伤的增加。其中饮混合茶对口腔粘膜微核细胞和外周淋巴细胞当染色体畸变发生的保护作用均具有统计学显著性。在试验中还首次探讨了茶多酚在人体内的代谢动力学,发现摄入茶多酚的量与体内抗氧化能力呈现正相关。饮不茶的受试者第二天、第七天的血、尿样品中儿茶素单体色谱分析结果表明,饮混合茶组血、尿样中儿茶素单体EGC、EC、EGCG含量均最高,同时血浆总抗氧化性最强,抗氧化延迟时间也最长。可见,血浆抗氧化性与其儿茶素,特别是EGC、EGCG的水平密切相关,从另一个侧面证实了茶多酚是茶中的主要抗氧化成分。

综合以上结果,可以认为绿茶水、红茶水、混合茶水和茶多酚均能保护吸烟所致的氧化损伤和DNA损伤,其中尤以混合茶和绿茶的作用更为突出。鉴于吸烟与人类癌症的关系已得到公认,而氧化损伤和DNA损伤又被认为是吸烟致癌作用的重要机制;因此,本次研究的结果为茶对人体化学性致癌的保护作用提供了有意义的依据。然而,由于本次实验对象吸烟量较少,而且生物学标志的个体差异较大,;因此,有些结果虽有明显趋势,但没有统计学上的显著性差异。我们认为如能扩大样本,增加吸烟量,重复本次实验,预计将会得到满意的结果。 对血清 胎蛋白(AFP)持续低滴度阳性健康状况人的干预研究一对以往曾出现过AFP低滴度阳性(1:5?/FONT>200)和HBsAg阳性的30岁以上男性对象490人中,确定AFP仍为低滴度阳性并通过B超检查排除现症肝癌的158人作为混合茶干预研究对象。最终实验组80人,服用混合茶胶囊,每粒胶囊0.3克,每天8粒(2.4克),分早晚2次服用。对照组78人,服用淀粉胶囊作为安慰剂。试验期为10个月。其中随访和复查3次。复查内容包括各项生化指标及时性 型肝炎标志物、B超检查等。此外,在实验开始时对所有对象均进行了流行病学调查,调查项目包括肝炎肝硬化病史、家庭肝病史、肝癌史、个人史(吸烟、饮酒、饮茶)等。从肝癌发生率和其它观察指标结果来看,在本研究中未发现混合茶对原发性肝癌的发生发展具有明显抑制作用。分析其原因可能是由于原发性肝癌是多病因的,目前已经明确的有HBV感染、黄曲霉毒素污染、饮用水污染以及遗传背景等,以生物学病HBV感染为最。因此,本次研究中未见到茶对肝癌的保护作用很可能反映了客观事实。至今为止对茶叶抗癌作用及其机理的实验研究主要集中在对化学致癌物(如亚硝胺类化合物、AFB1、BaP、烟雾等)致癌作用的预防和抑制方面,饮茶可保护生物性致癌物(HBV、EBV等)方面的实验证据尚不充分。由于不同的肿瘤各有其不同的病因,致癌机理也并非完全一样,因此,茶的防癌作用可能只表现在特定人群的某些肿瘤,而并非所有肿瘤。对以生物病因HBV感染为主的肝癌来说,茶的防癌作用可能会受到一定限制。此与我们用型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBV DNA)转染细胞系(2.215细胞株)为模型,发现混合茶在体外没有明显的抗 型肝炎病毒(HBV)作用结果相一致。 茶色素是一种值得进一步研究的茶组分 长期发来,国内外学者都认为茶多酚是茶的保健作用的主要成分,而且认为茶多酚的抗氧化作用是茶发挥其保健作用的主要成分。茶色素是茶多酚的氧化产物。如果说茶多酚是绿茶和花茶的主要成分,茶色素则是红茶和乌龙茶的主要成分。原来认为茶色素既然是茶多酚的氧化产物,就不太可能保留茶多酚的抗氧化作用。

然而,我们的研究结果表明:(1)在短筛试验茶色素对丝霉素C诱发的V79细胞基因正向突变、V79细胞代谢协作试验及Hela细胞存活和软玉脂生长试验表与出与茶多酚相同的抑制作用;(2)在小鼠S180肿瘤模型中,茶色素显示出明显的抑癌作用。这些结果与过去国外和我们得到的红茶也具有防癌效果(NMBZA大鼠食道癌模型)的结果相一致。最近,我们以醌还原酶为指标进行体外试验,也发现茶色素的抗氧化作用至少不弱于茶多酚。考虑到茶色素几乎与茶多酚在茶中的含量(30~40%)相当,而且其化学性质远比茶多酚稳定,我们认为茶色素是一种很很进一步研究和开发的茶组分。如同茶多酚一样,茶色素是一个混合物,主要包括茶红素、茶黄素和茶褐素。在进一步研究茶色素的作用时,有必要同时对茶色素各种单一组分的作用进行比较。同时,鉴于国内在茶色素预防心血管病的临床观察方面已取得初步结果,我们建议同时开展茶色素预防癌症和必血管病的应用基础研究。

 
 
 
 
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